Natalizumab dường như tương tác với các thuốc điều chỉnh miễn dịch khác để tăng nguy cơ mắc bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML), một bệnh nhiễm trùng cơ hội thường gây tử vong do virus JC gây ra. Năm 2005, hai người dùng natalizumab kết hợp với interferon beta-1a đã phát triển PML. Một người chết và người kia đã hồi phục với việc vô hiệu hóa di chứng.[26][27] Một trường hợp tử vong thứ ba ban đầu được cho là do u tế bào hình sao đã được báo cáo ở một bệnh nhân đang điều trị bệnh Crohn.[28] Mặc dù bệnh nhân đang được điều trị bằng natalizumab kết hợp với azathioprine, corticosteroid và infliximab, chỉ định nhiễm PML chỉ xuất hiện sau khi đơn trị liệu natalizumab được giới thiệu lại. Không có trường hợp tử vong do bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển có liên quan đến natalizumab khi nó không được kết hợp với các thuốc điều chỉnh miễn dịch khác [29] và các tỷ lệ nhiễm trùng cơ hội khác không tăng ở bệnh nhân dùng natalizumab [30] có thể do cơ chế tác dụng của thuốc.[31] Khác với tiền sử PML trước đó, không có phương pháp nào được xác định để xác định bệnh nhân có nguy cơ phát triển PML.[32] Nhãn của Natalizumab chỉ ra rằng nó chống chỉ định cho những người bị ức chế miễn dịch hoặc những người có tiền sử PML.[24] Do rủi ro không chắc chắn của PML, natalizumab chỉ có sẵn thông qua một chương trình phân phối hạn chế. Đến ngày 21 tháng 1 năm 2010 , Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã báo cáo tổng cộng 31 trường hợp được xác nhận PML liên quan đến natalizumab.[2]

Mặc dù số lượng nhỏ các trường hợp loại trừ kết luận về khả năng natalizumab đơn độc gây ra PML, nhưng cảnh báo hộp đen của nó nói rằng thuốc chỉ được liên kết với PML khi kết hợp với các thuốc điều hòa miễn dịch khác và natalizumab bị chống chỉ định sử dụng với các thuốc điều hòa miễn dịch khác.[24] Corticosteroid có thể gây ức chế miễn dịch và thông tin kê đơn của Tysabri khuyến cáo rằng những người dùng corticosteroid để điều trị bệnh Crohn nên giảm liều trước khi bắt đầu điều trị natalizumab. Rủi ro phát triển PML sau đó được ước tính là 1 trên 1.000 (0,1%) sau 18 tháng [9][30][33] mặc dù chưa xác định được rủi ro dài hạn của PML.